合一生技股份有限公司

Q

請問相較於其他已上市的AD治療藥物，合一FB825的競爭力或機會點在哪裡？

A

現有的AD治療較受關注的藥物種類包括IL4受體抗體、IL13抗體、JAK抑制劑、以及OX40/OX40受體抗體。
AD是一個異質性高的疾病，病因根源複雜，因此藥物作用靶點、作用機制不同，能覆蓋不同的反應族群，FB825是目前臨床試驗中唯一針對IgE B細胞的抗體藥物，能以新穎作用機制與其他藥物產生區別性。
IL4受體抗體、IL13抗體藥物必須每兩週給藥一次，才能達到較好的療效，而且有感染、結膜炎的不良反應的風險較高。
JAK抑制劑，雖然起效快速，但是藥物仿單仍有血栓、嚴重感染、惡性腫瘤等黑框警告，長期使用有疑慮。
OX40/OX40受體抗體被認為阻斷了免疫反應抗原呈現的重要機制，必須嚴格注意對抗腫瘤的重要免疫力是否會被壓抑，是否會提高腫瘤發生的風險。
FB825臨床試驗結果顯示，在目標族群中，FB825的療效與其他藥物相近或較佳，而且有1-2個月給藥一次的長效優勢潛力，安全性更好。
綜上，FB825的競爭優勢就是新穎作用機制、獨特靶點、較長給藥間隔、絕佳的安全性，適合AD疾病的長期治療。

Q

SNS812的一期臨床數據與目前市場上的主流藥物-Paxlovid相比,是否具有優勢？

A

SNS812一期臨床試驗主要探索藥物安全性，結果未發現藥物相關不良反應。根據Paxlovid多項三期臨床試驗結果顯示，服用Paxlovid的受試者中，有7-8成受試者會產生至少一項藥物相關不良反應(TEAEs) ，這代表使用SNS812能給與使用者更好的用藥體驗及安全性。此外Paxlovid與10大類藥物具禁忌、35類藥物會產生交互作用，使用上受到諸多限制。而SNS812與病毒基因作用，預期使用上較無藥物交互作用的疑慮，使用限制較少，將會有更多病患適用。

Q

請問與目前上市藥物相比，SNS812除了抑制新冠病毒之外，還有沒有其他競爭優勢?

A

SNS812除有效抑制新冠病毒外，在動物實驗數據顯示，還能抑制9成以上的CXCL5基因表現，CXCL5為人體召集並活化嗜中性球的主要免疫激素，而嗜中性球已知為新冠肺炎導致肺臟損傷的主要推手。目前治療新冠肺炎的藥物中，未有抑制CXCL5減少肺臟損傷的功效，SNS812若能在人體試驗中確認可以抑制CXCL5及其相關的免疫激素，將增加SNS812於新冠治療的市場價值與應用於其他適應症的可能性

Q

「慢性腎臟病」臨床常用的治療藥物有哪些，FB704A 在CKD-CVD的臨床優勢是什麼？

A

慢性腎臟病根據不同病徵給予藥物，大多數為延緩腎功能衰退，沒有特別有效的治療選擇。慢性腎病病患有50%會併發心血管疾病，多數控制不佳的病人會成為中重度慢性腎病，甚至需要到洗腎、腎臟移植。目前沒有有效的治療藥物或生物製劑。IL-6 是發炎反應關鍵細胞激素，也是心血管疾病和慢性腎病關鍵驅動因素，FB704A能有效中和IL6，預期可以抑制IL6下游關鍵發炎指標，而達到降低CKD病人心血管相關併發症的發生率。

Q

有關SNS812問題
1.興櫃公司某生技表示其治療新冠肺炎的新藥AD17002-SC,臺臨床IIa期試驗已完成最後一位病患投藥,經治療與觀察後,將整合所有受試者數據進行盲性分析及資料處理,預計今年(112)6月底前公布臨床統計結果。
(1)AD17002-SC是否為SNS812之潛在競爭對手?
(2)其治療機轉及適應症與SNS812有何不同?
2.2023_JPM_TC法說簡報有關SNS812作用機制圖示(2023 J.P. Morgan 41th Healthcare Conference-合一法說會簡報P.38)是否可以中文化，並詳細說明機轉過程，置於公司官網，以利參考?

A

1.AD17002-SC是一種能活化免疫細胞的佐劑，與干擾素產品類似，其目的是活化宿主免疫系統，藉以達到預防或治療新冠病毒感染的效果。
SNS812是針對新冠病毒基因所設計的小核酸創新藥，不需透過免疫系統，可以獨特的細胞機制，破壞新冠病毒RNA，從根源抑制新冠病毒。
2.已列為簡報更新參考。

Q

有關FB704A問題
1.諾和諾德Ziltivekimab(Ⅲ期試驗預計執行期間：2021-09-01至2026-02-27)是否為FB704A慢性腎病(CDK)之潛在競爭對手?其治療機轉及適應症與FB704A有何不同?
2.FB704A在嚴重氣喘及慢性腎病(CDK)之主要競爭對手為何?

A

1.FB704A與Ziltivekimab同樣開發慢性腎病(CKD)併發心血管疾病的治療策略，因CKD患病率逐年增加、50%患者有較高的心血管疾病風險，治療藥物需求持續增長，相關藥物市場預期將持續增長，可容納多項新藥。
Ziltivekimabz治療機轉與 FB704A相似，為同樣靶向IL-6的抗體藥物。FB704A目前執行的探索性試驗主要評估慢性腎病第3-5期患者療效、安全性及耐受性，初步驗證FB704A在CKD患者中降低發炎生物指標作用，將視人體探索性試驗結果，評估後續計劃。
2.高嗜中性球嚴重氣喘治療尚無核准的生物製劑，FB704A是目前國際第一個針對嗜中性球嚴重氣喘開發的生物製劑。

Q

有關FB704A問題
Xolair®喜瑞樂、Nucala® 舒肺樂及Fasenra® 肺昇朗(2021 GINA 治療指引列為同一線用藥)是否為FB704A嚴重氣喘之主要競爭對手?其治療機轉及適應症與FB704A有何不同?

A

這三項藥物主要針對第二型氣喘(type 2 asthma)，與FB704A作用機制、目標病患不同，並非FB704A的競爭產品。
Xolair®喜瑞樂(anti-IgE) 適用於IgE引發之嚴重持續過敏性氣喘病人(severe allergic asthma)。Nucala® 舒肺樂(anti-IL-5)和Fasenra®肺昇朗(anti-IL-5Ralpha)適用於表現型為嗜伊紅性白血球的嚴重氣喘(severe eosinophilic asthma)。
FB704A (anti-IL-6)目前正進行高嗜中性球(neutrophilic asthma)引發的嚴重氣喘。

Q

有關FB825問題
1.「瑞士商艾伯維藥品有限公司台灣分公司」含upadacitinib 成分藥物 (如Rinvoq 15mg tablets) 用於僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎與異位性皮膚炎案於112/4/1納入健保給付，屬新型口服標靶小分子藥物，一天口服一次，其中異位性皮膚炎適應症不論是在療效或是安全性，15 mg 的 upadacitinib 不劣於 dupilumab 的宣稱，具合理性(110 年 7 月澳洲藥品給付諮詢委員會)，且與dupilumab互為取代關係:
(1)Rinvoq治療機轉、適應症及副作用為何?(兒童、青少年飽受異位性皮膚炎困擾！四月起健保給付口服標靶小分子藥物 - Heho健康)
(2)在中重度異位性皮膚炎(AD)，Rinvoq是否取代DUPIXENT成為FB825最大競爭對手?
2.2023_JPM_TC法說簡報有關FB825作用機制圖示(2023 J.P. Morgan 41th Healthcare Conference-合一法說會簡報P.28)是否可以中文化，並詳細說明機轉過程，置於公司官網，以利參考?

A

1.(1)Upadacitinib(RINVOQ)為Janus kinase 1 (JAK 1)蛋白酶的選擇性抑制劑，阻斷下游發炎反應。已核准適應症為類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、以及異位性皮膚炎。療效雖然與Dupliumab近似，但在安全性上有特別風險，仿單上仍有嚴重感染、提高死亡率、引發癌症、心血管疾病和血栓等不良反應的黑框警示，使用上尚須謹慎。
1.(2)合一持續關注全球競爭藥物的發展，目前FB825最大競爭藥物仍為Dupilumab。
2.已列為簡報更新參考。

Q

貴公司你好以下兩個問題詢問
1.根據Diabetic Foot Ulcer Treatment Global Market Report 2023的報告,公司也在報告裡面認為是糖尿病足潰瘍治療市場的主要參與者,身為股東也覺得開心,但其他公司在傷口領域也深耕多時規模和實力也不容小覷,想知道公司不論是目前潛在合作對象或日後想要合作或授權對象是會以本身就專注在傷口領域為主,還是本身pipeline多元但有意圖想拓展到慢性傷口領域的國際藥企優先選擇呢?如果前者是否會擔心跟合作方自家商品有所競爭?
2.該報告顯示全球糖尿病足潰瘍治療市場預計將從 2022 年的 64.3 億美元增長到 2023 年的 69.3 億美元, 2027 年將達到 94.1 億美元，年復合增長率為 7.93%。公司曾經希望是與對方有衝刺百億美元銷售企圖的團隊談當然這只是願景.請問公司目前還是有信心合一在日後速必一全球上市後能成為年銷售在10億美元標準的BlockBuster(暢銷藥物)嗎?
謝謝貴公司百忙回答也祝福公司SAWC Spring/WHS會議一切順利推廣行銷大成功

A

1.合一持續洽談中的國際合作對象，包括足科、糖尿病、皮膚醫學等領域具有銷售實力的國際藥廠，糖足潰瘍是慢性傷口中最大的醫療需求，目前合作評估考量主要是治療糖足潰瘍。其他探索性適應症是為了擴大新藥的市場，初期會聚焦在糖足潰瘍，由於Fespixon療效顯著應不致與未來合作方有競爭之顧慮。
2.該報告建立在DFU仍然屬於未滿足醫療需求，市場評估十分保守，Fespixon是有效治療新藥，逐步取代國際市場准入後，實際DFU市場需求將比現行預估值高5至10倍（這也是解決未滿足醫療需求的創新藥上市後案例），其他請參考合一受邀參加臺灣證券交易所及寬量國際共同主辦之線上法說會「11th Taiwan CEO Week」簡報，連結網址: bit.ly/3L9CfSB。慢性傷口醫療市場需求2030年可達148億美金，而真實世界將於有效創新藥物上市以倍數增長，合一對於未來產品的銷售與市場性深具信心。

Q

一、有關FB825問題
1.2020-05-07天下雜誌:「台灣新藥史上最大授權案　藥名來自台灣「抗體之父」的生日」報導中提及「從中研院買下FB825全球獨家授權的泉盛生技團隊發現，「其實在美國有另外一家Genentech有個類似的產品，當初專利跟我們有部份重疊。所以當他們知道我們有這個產品的時候，第一件事情就是去擴張專利，」陳念宜回憶，這場硬仗打了2年左右。」上述報導是否屬實?(台灣新藥史上最大授權案藥名來自台灣「抗體之父」的生日｜天下雜誌 (cw.com.tw))
2.FB825作用機制:公司官網「經由抑制表現IgE的B淋巴細胞，治療與預防過敏性疾病」與2023Q1法說會「FB825為目前全球唯一抑制IgEB細胞的研發中免疫新藥」為何說法有差異?
3.UB-221是否也具有「抑制IgEB細胞」的機轉?
UB-221的機轉:「This report features the antigenic-functional characteristics of UB-221, an anti-IgE mAb of a newer class that is distinct from omalizumab and ligelizumab. UB-221, in free form, bound abundantly to CD23-occupied IgE and, in oligomeric mAb-IgE complex forms, freely engaged CD23, while ligelizumab reacted limitedly and omalizumab stayed inert toward CD23; these observations are consistent with UB-221 outperforming ligelizumab and omalizumab in CD23-mediated downregulation of IgE production. UB-221 bound IgE with a strong affinity to prevent FcԑRI-mediated basophil activation and degranulation, exhibiting superior IgE-neutralizing activity to that of omalizumab. UB-221 and ligelizumab bound cellular IgE and effectively neutralized IgE in sera of patients with atopic dermatitis with equal strength, while omalizumab lagged behind.」
(Journal of Clinical Investigation《臨床研究期刊》Published August 1, 2022 https://www.jci.org/articles/view/157765)
由上UB-221具備兩項作用機轉:(1)中和游離的IgE，從而阻斷IgE與肥大細胞(mast cells)和嗜鹼性粒細胞(basophils)上的FcεRI(高親和力IgE受體)結合，避免引起過敏症狀(desensitization);(2)UB-221可自由地和已經座落在B細胞膜CD23上的IgE結合，或者可以UB-221:IgE 複合體形式毫不受到限制地與CD23結合，進而透過細胞訊息傳遞作用和穩定B細胞上膜結合CD23 (FcεRII，低親和力IgE受體)的機制，抑制IgE的生合成。故UB-221也可「抑制B細胞生成IgE」。
4.FB825靜脈注射劑型改為皮下注射劑型，是否會影響其吸收變異率、血藥濃度穩定，進而影響安全性和有效性?
5.FB825是否適用低濃度IgE患者?
6.FB825無中和游離的IgE機轉，對中、高濃度IgE患者，要如何處理短期的濃度下降?(如 UB-221 單一劑量的UB-221即可快速、大幅度降低血清中IgE的濃度。其在食蟹猴中，接受單次血管內劑量的UB-221，5.0mg / kg，血清抗體濃度下降，平均消除半衰期為6.3天，其中UB-221可誘導血清游離IgE快速、顯著降低90%至100%)
7.中重度異位性皮膚炎(AD)是否為不可逆病症?是否需要長期用藥?
8.FB825將來上市，主要市場在那些國家?在台灣健保市場(健保給付「杜避炎」市況如後)是否如速必一樣不是核心市場?
健保給付「杜避炎」(Dupixent)市況(成分及含量dupilumab 150mg/1mL，規格量1.14mL，廠商建議價19,738元，初核價格16,428元，生效日期111/8/01)
台大醫院皮膚部主治醫師朱家瑜說,健保給付杜避炎的標準很明確:要連續照光3個月,服用兩種免疫製劑,加上EASI分數要一直超過20分,也就是重度程度,但全球生物製劑的適應症指引是用於中重度病友。健保為了省錢,等於自動排除不少中度和中重度的病友,相較先進國家,健保規定太嚴,讓不少病友「看得到吃不到」。過去一年半,朱家喻幫異膚病友專案申請近二十次給付生物製劑,結果只通過一半。健保資料顯示,民國109年包括使用抗生素、類固醇、抗組織胺等異位性皮膚炎的用藥支出約是1.4億元,其中生物製劑新藥的申報金額是1350萬元,若以一位病人一年打13針來計算,去年可能只有50病友得到給付，不能不說審委員超會「審」的。
二、國內準上市公司其糖尿病足部潰瘍癒合新藥（ENERGI-F703 GEL）(其臨床二期報告，於EClinicalMedicine等期刊刊登)，可藉由活化細胞內 AMPK，提升傷口附近組織的能量分子-三磷酸腺苷 (ATP) 的濃度。由細胞與動物實驗發現，ENERGI-F703 的投予能夠：(1)降低血管內皮細胞的發炎反應；(2)加速傷口皮膚纖維母細胞的纖維化、增加膠原蛋白沉積及肉芽組織形成；(3)促進傷口皮膚的上皮細胞移行作用而加速傷口癒合。而利用 db/db 糖尿病模式鼠的證實，ENERGI-F703 凝膠在傷口處的局部塗抹，的確能夠有效加速癒合的速度。
ENERGI-F703治療各式困難癒合型傷口，除可應用在糖尿病足部潰瘍外，亦可擴大適應於遺傳性表皮鬆解性水皰症(ENERGI-F703EB)、下肢靜脈潰瘍(ENERGI-F703VLU)以及褥瘡(ENERGI-F703BS)等慢性傷口。
ENERGI-F703已於2019年10月完成美國及台灣二期臨床試驗，目前正進行美國三期臨床試驗中。
1.ENERGI-F703臨床試驗採安慰劑組(vehicle gel)，是否可以藥證進入中國市場?醫材可以准入中國市場嗎?
2.ENERGI-F703未來是否構成公司ON101競爭威脅?
3.ENERGI-F703未來若採較親民價格，是否會搶佔公司ON101市場份額?(如ENERGI-F703以ON101市價三成，療效(其試驗組完全癒合率為45.1%(32/71))達公司5成以上，來搶佔公司ON101份額?

A

一、
1.FB825專利審查時面臨Genentech專利前案與保護範圍擴張案的挑戰，合一提交充分的實驗數據，並完成美國專利局答辯後，順利取得專利。
2.兩者意義相同。FB825抑制IgE B細胞，當人體受到過敏原刺激，人體免疫系統促使B淋巴球分化為表現IgE的B淋巴細胞(即為IgE B細胞)，這類B淋巴球在進一步分化成熟後就會分泌出游離型 IgE抗體。FB825的作用機制就是抑制IgE B細胞，阻斷這一系列的反應，達到控制過敏應疾病的目的。
3.在沒有游離型IgE的實驗中，針對IgE Fc片段為作用目標的抗體藥物，存在著抑制IgE B細胞的機轉。但是在人體無論是健康人或病患，體內都存在一定濃度游離型IgE，尤其是異位性皮膚炎病患，體內血清游離型IgE濃度常常高達數千甚至數萬單位，這些血清IgE會消耗掉與IgE Fc結合的抗體藥物。所以上述這類藥物在病患體內會與血液中IgE結合，而達不到抑制IgE B細胞的有效濃度。這種狀況也可能是omalizumab、ligelizumab在異位性皮膚炎臨床試驗中未能展現一致性效果的原因之一。
4.正在進行中的FB825皮下注射劑型與靜脈注射劑型橋接性臨床試驗，將會提供皮下注射劑型的吸收率、血中藥濃度、生物可利用率等藥物動力學參數，同時評估皮下注射劑型的安全性，至於有效性必須在Ⅱb期臨床試驗中驗證。
5.FB825不與游離型IgE作用，因此無論病患IgE高低都是FB825的目標對象。
6.ligelizumab在中重度異位性皮膚炎的試驗中(https://doi.org/10.1016/j.jid.2023.01.040)，無論病患IgE高低，療效並未與對照組產生顯著差異，顯示降低IgE對於中重度異位性皮膚炎的治療效果仍待驗證。FB825在台灣執行的探索性試驗中，病患接受FB825治療後，一個月內可降低作用標的IgE B 細胞數量，主要疾病指數EASI亦在一個月內呈現顯著下降，然而早期血清IgE雖然呈現下降趨勢，但降幅卻不明顯，但這時候疾病指數EASI已有明顯下降。因此推測IgE B細胞在異位性皮膚炎病患身上存在其他調控機制，合一團隊正展開新藥物機制研究。
7.目前中重度異位性皮膚炎還沒有根治的方法，因此都需要長期用藥。
8.FB825將來上市的主要市場仍為歐美日、大陸等主要藥物市場。
二、
1. ENERGI-F703相關事宜，請逕洽該公司發言人。
合一目前並未規劃醫材Bonvadis在大陸市場上市。
2/3.請參考合一官網之投資人關係/投資人問答/依日期/20210308，連結網址: https://bit.ly/3pclegR。

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